故事发生在17世纪，传说中海盗最为活跃的加勒比海。风趣迷人的杰克·斯伯洛（约翰尼·德普 Johnny Depp 饰），是活跃在加勒比海上的海盗，拥有属于自己的“黑珍珠”号海盗船。对他来说，最惬意的生活就是驾驶着“黑珍珠”号在加勒比海上游荡，自由自在的打劫过往船只。但不幸的是，他的仇敌，老谋深算的巴尔巴罗萨船长(杰弗里·拉什 Geoffrey Rush 饰)偷走了他的“黑珍珠”号。巴伯萨是一个无恶不作的坏蛋，他抢劫了杰克的"黑珍珠号"后，更加猖狂，在加勒比海上横行霸道，一时成为整个加勒比海的霸主。 一次，巴伯萨一伙袭击了罗亚尔港小镇，还绑架了总督的女儿伊莉莎白·斯万(凯拉·奈特莉 Keira Knightley 饰)和伊莉莎白青梅竹马的铁匠学徒威尔·特纳（奥兰多·布鲁姆 Orlando Bloom 饰），想方设法救出了狱中的船长杰克，偷来英国皇家舰队最快的"拦截号"军舰迅速向"黑珍珠"追去。 在打斗中，威尔和杰克发现，巴尔巴罗萨和他的海盗们身背着咒语，在每一个月光之夜，他们就变成了不死骷髅，而伊莉莎白正是解开咒语的关键。
故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
公爵主人临死前立下遗嘱，决定将自己的爵位以及遗产留给他的爱犬－修伯特，修伯特是一只巴吉度犬，它非常的聪明，同时还有一位跟它同样种类的贴心伴侣－黛西。单纯的动物大概是无法了解人心的复杂险恶，片中狗狗们的一脸无辜样，就是最好的证明。