福山雅治饰演从美国临时来到日本FBI搜查官皆实广见，他因过去的某个事故而失去了双眼的视力，但能利用敏锐的分析力、嗅觉、触觉来解决事件他是在FBI中被称为“LAST MAN”的最后的王牌。大泉洋饰演被指派给皆实的警察厅人才交流企划室室长护道心太朗。家中世世代代担任警察厅长官的心太朗有着绝对的正义感，也有为了抓住犯人不择手段的一面。这样的二人组成搭档，共同解决事件。
即将迎来29岁生日的青年漫画家熊顿（白百何 饰），却接二连三遭遇了常人难以想象的打击。工作被炒，男友跳票，还莫名其妙到警察局走了一遭。更糟糕的是，她在聚会上突然晕倒，经检查后才发现自己的身体出了问题。一向乐观开朗的熊顿并未被病魔吓到和打败，她笑嘻嘻地调侃吐槽周遭的人和事，一脸花痴地望着英俊帅气的梁医生（吴彦祖 饰）。最重要的是，身处逆境的她身边还有父母（李建义 刘莉莉 饰）以及夏梦（李媛 饰）等一班好友的鼎力支持。无论驶向哪里，熊顿永远不会孤独，不会放弃…… 本片根据已故漫画家熊顿以自身经历创作的同名漫画改编。
繁华都市的边缘地带有一栋老旧而神秘的公寓，里面居住着形形色色奇怪的人，有“高帅穷”的落魄小律师（雷佳音 饰）、有倔强的90后年轻漂亮女孩（夏梓桐 饰）、有惯于溜门撬锁的蠢贼（李菁 饰），更有黑社会老大（李彧 饰）和他的美艳性感情妇（孙宁 饰）以及假药小贩（何云伟 饰）等。